Т.В. Кобец, Г.А. Бассалыго - Курс лекций по детской гематологии

ТАЛАССЕМИЯ (мишеневидно-клеточная анемия, болезнь Кули) характеризуется повреждением (делецией) гена, ответственного за синтез в- или а- цепей, При а - талассемии нарушен синтез а- цепей. Поскольку данная цепь входит в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при а- талассемии наблюдается равномерное снижение этих цепей. В основе в-талассемии лежит наследственное угнетение в-цепей, входящих в состав НвА. Описаны случаи у-, д-, вд- талассемии с нарушением синтеза соответствующих цепей глобина. Чаще встречается в- талассемия.

Талассемия распространена в основном в зоне субтропического климата, в Средиземноморье, среди населения Юго-Восточной Азии, Африки, на островах Тихого океаны. Спорадические случаи встречаются во всех районах земного шара, они являются спорадически возникшими мутациями. Поскольку гемозиготы погибают, не достигнув детородного возраста, то отбор идет в пользу гетерозигот.
Малая талассемия (носительство признака (-талассемии).

Гетерозилотная форма (-талассемии сопровождается незначительной анемией. Уровень гемоглобина в среднем на 20-30% ниже возрастной нормы. Эритрциты гипохромны, отличаются микроцитарностью, отмечается пойкило- и овалоцитоз и часто грубые базофильные включения, Встречаются мишеневидные клетки, но в небольшом количестве; их не следует рассматривать в качестве специфического для таласемии признака, Может умеренно сокращаться продолжительность жизни эритроцитов, однако явные признаки гемолиза, как правило отсутствуют. Уровень железа в сыворотке не изменен или повышен.

У носителей гена талассемии нередко ошибочно ставят диагноз железодефцитной анемии, по поводу чего их в течение длительного времени лечат препаратами железа. Более чем у 90% лиц, носителей гена, уровень НвА2 повышен до 3,4-7,0%, что имеет диагностическое значение. Почти у половины из них несколько повышен (в пределах 2-6%) уровень НвF.

Если мать или отец являются носителями гена, при каждой беременности риск развития большой талассемии составляет 25%. Методики, позволяющие произвести забор крови плода, создают возможность ее препатальной диагностики. С помощью прямой аспирации крови из вен плаценты при фетоскопии, выполняемой в 16-20 недель беременности, может быть полчена небольшая проба крови плода. Ее инкубируют с лейцином 14С, после чего можно количественно оценить синтез (-,(- и (-цепей. У гомозиготных по (-талассемии плодов с помощью этого метода удается продемонстрировать заметное снижение синтеза (-цепей.
Выявление пораженных плодов сможет быть осуществлено при использовании ферментов, ограничивающих эндонуклеазу, для анализа ДНК фибробластов, полученных из амнистической жидкости. Биопсия трофобластов позволяет установть дианоз у плода в возрасте10-12 недель.
Большая В-талассемия /гомозиготная форма/ протекает тяжело вследствие гемолиза и нарушенного эритропоэза. Известна как болезнь Кули.

Патогенез. При талассемии не синтезируется или мало синтезируется одна из цепей глобина. В норме синтез цепей сбалансирован и свободных цепей нет. При талассемии появляются избыточные цепи глобина, что является главной причиной неэффективного эритропоэза. Эритрокариоциты разрушаются в костном мозге, а эритроциты и ретикулоциты периферической крови - в селезенке. При (-талассамии происходит избыточное накопление в эритроцитах фетального гемоглобина /НвF/, который обладает повышенным сродством к кислороду, в результате растет тканевая гипоксия, нарушается рост и развитие ребенка. Избыток миелокариоцитов в скелете вызывает деформацию костей.

КЛИНИЧЕСКАЯ картина. Проявления большой талассемии начинаются на первом году жизни. Характерна бледность, тяжелая анемия - гемоглобин до 60-20 г/л, эритроциты до 2 млн. В мазках периферической крови-мишеневидные эритроциты анизо- и пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов.

Увеличение числа клеток эритроидного ростка в костном мозге, является не истинной гиперплазией красного ростка, а результатом накопления функционально неполноценных эритроидных элементов. Увеличение их содержания происходит за счет накопления ядросодержащих клеток красного ростка, не способных к дифферецировке, т.е. отмечается неэффективный эритропоэз.
Кроме анемии и желтухи, для талассемии характерны отставание в росте и изменения в костной ткани /особенно со стороны костей черепа/, деформация черепа, приводящая к формированию "лица больного анемией Кули" - башенный череп, увеличение верхней челюсти, монголоидный разрез глаз, выступление резцов и клыков с нарушением прикуса. Рентгенологически определяется симптомом "волосатого черепа" или "ежика", так называемый игольчатый периостоз. В длинных трубчатых костях расширены костномозговые полости, кортикальный слой истончен, часты патологические переломы.

Ранний признак талассемии - значительное увеличение печени и селезенки. При развитии гиперспленизма на фоне- лейко- и тромбоцитопении развиваются вторичные геморрации, инфекционные осложнения. Начиная с 8-10 лет возникают осложнения, связанные с перенасыщением органов железом / гемосидерозом внутренних органов/. Гемосидероз миокарда с развитием сердечной недостаточности - основная причина смерти больных анемией Кули.

Гепатомегалия является проявлением гемосидероза и заканчивается фиброзом, формированием цирроза печени. Фиброз поджелудочной железы осложняется развитием сахарного диабета; может развиться калькулезный холецистит. Снижение концентрационной способности почек усугубляет гипоксическую дистрофию. Даже больные, прошедшие лечение, умирают в возрасте 17 лет. Однако при хорошем диспансерном наблюдении и периодическом введении десферала срок жизни больного может быть продлен.

Выделяют 3 степени тяжести гомозиготной в- талассамии:

1. Тяжелую, развившуюся с первых месяцев жизни ребенка и быстро заканчивающуюся смертью ребенка;
2. Хроническую, наиболее часто встречающуюся, при которой дети доживают до 5-8 лет;
3. Легкую при которой больные доживают до взрослого возраста.
Выделяют также малую /гетерозиготную форму/ В-талассамии. Наблюдается у практически здоровых лиц со сбалансированным синтезом глобинов в костном мозге и отсутствием неэффективного эритропоэза, однако у них обнаруживаются мишеневидные эритроциты.

ЛЕЧЕНИЕ. Малоэффективно. Оно состоит в основном из трансфузионной терапии отмытыми эритроцитами и введения хелатора десферала (суточная доза 250-500 мг.), способствующего экскреции с мочой значительного количества железа, особенно при насыщении организма аскорбиновой кислотой. Назначают препараты, необходимые при напряженном эритропоэзе, в частности фолиевую кислоту и витамин В12, другие витамины группы В /В1,6,15/ и витамин Е. Применение глюкокортикоидов считается неоправданным.
При выраженной спленомегалии показана спленэктомия. По возможности операцию откладывают до 5 летнего возраста, чтобы уменьшить риск сепсиса.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ - также относится к гемоглабинопатиям - широко распространена в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, Индии, Америке. Серповидноклеточная анемия /СКА/ - гемоглобиноз S, "реологическая болезнь" описана в начале 20 в., когда были открыты эритроциты серповидной формы, в 1956 году было доказано, что Нв S отличается от Нв А тем, что в положении 6 в цепи глютаминовая кислота заменена на валин.

ЭТИОЛОГИЯ. Предполагают, что этот метаморфоз произошел впервые при инвазии плазмодия малярии как защитный акт, а затем стал наследоваться. Наследуется заболевание аутосомно и носит кодоминантный характер, поскольку нарушения выявляются у обоих партнеров, отсюда высокий уровень заболеваемости и смертности, обусловленный гомозиготностью.

ПАТОГЕНЕЗ. Замещение глютамина валином приводит к тому, что у Нв S вместо отрицательного заряда, характерного для Нв А, появляется нейтральный, а это усиливает связь одной молекулы с другой молекулой гемоглобина. Внутри эритроцита Нв переходит в состояние геля, а при пониженном парциальном давлении кислорода осаждается в виде тактоидов - веретенообразных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают эритроциты придавая им серповидную форму. Появление серповидных эритроцитов значительно повышает вязкость крови, что уменьшает скорость кровотока и приводит к закупорке мелких капилляров. S-эритроциты теряют пластичность, застревают в капиллярах с последующим тромбозом /окклюзией/ сосудов, возникают инфаркты, сопровождаемые гипоксией.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. При физикальном обследовании больных выявляются бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность, усиливающаяся с возрастом. У младших детей начиная с 6 месяцев пальпируется селезенка, однако к 8 годам спленомегалию обнаруживают редко. Это объясняется фиброзом селезенки, развившимся на фоне частых инфарктов. У 60% детей обнаруживают гепатомегалию. Нередко отмечают кардиомегалию, при этом над областью сердца выслушивают различной интенсивности шумы. Характерным симптомом является аденопатия, в желчном пузыре выявляются камни /холелитиаз/, часто встречается язва 12 перстной кишки.
Больные СКА имеют характерный вид: удлиненный нижний сегмент тела, дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, куполообразное /"готическое"/ небо, выступающий лоб и "башенный" череп, значительное удлинение конечностей. Нарушение процессов роста у этих детей имеет определенные закономерности: в возрасте до 3 лет, как правило, нет отставания от сверстников, затем некоторая задержка до 7-8 лет, а в взрослом возрасте больные имеют нормальный рост и даже несколько выше. Дети отстают в половом развитии, однако уровень интелектуального развития как правило нормальный.
Заболевание протекает хронически, больные тяжелой формой живут около 20 лет Бывают периодически острые состояния - кризы, которые делятся на 2 группы: 1 -клинические /болевые или вазоокклюзионные/, при которых показатели состава гемоглобина и ретикулоцитов не отличаются от нормы; 2- гематологические с резким снижением уровня Нв и высоким ретикулоцитозом. Нередко кризы сочетаются.

КЛИНИЧЕСКИЕ КРИЗЫ /болевые, вазоокклюзионные, секвестрационные / начинаются на 2-3 году жизни ребенка. Они провоцируются инфекционными заболеваниями, лихорадкой, дегидратацией организма, физическим переутомлением. Болевой синдром связан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии серповидными эритроцитами сосудов. Инфаркты могут быть в костном мозге, костях, перартикулярных тканях суставов. Основной признак окклюзии - боль различной интенсивности с повышением температуры, возможным симметричным опуханием тыльных поверхностей кистей стоп - серповидно-клеточный дактилит,синдром "рук-ног",что может быть первым клиническим проявлением. Рентгенологически наблюдаются остеосклеротические изменения. В костном мозге возникают некрозы, инфаркты, с повышением температуры, беспокойства, расстройства сознания. Со стороны легких - отдышка, кровохарканье. Со стороны ССС- тахикардия, цианоз.
Секвестрационный криз происходит при захвате серповидных эритроцитов селезеночными синусами, которые являются местом гибели утративших свою силу S -эритроцитов, что приводит к депонированию крови в селезенке и печени, уменьшению ОЦК , развитию гиповолемического шока. Причем быстрое увеличение селезенки сопровождается побледнением кожи и слизистых оболочек, напряжением мышц живота из-за болезненности селезенки, симптомами сердечной недостаточности, рвотой. У детей со спланомегалией наблюдаются частые рецидивы, и это нередко приводит к смертельному исходу.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ КРИЗЫ. /апластический, гипергемолитический, мегалобластный /
Наиболее тяжелый - апластический криз наблюдается у детей 5-8 лет. В результате временного прекращения образования эритроцитов резко падает уровень гемоглобина, исчезают ретикулоциты. Наступает аплазия только красного ростка; нарушение лейко- и тромбоцитопоэза нет. Отмечается бледность кожных покровов слизистых оболочек, лихорадка, боли. Боли в костях, почти всегда имеются признаки сердечной недостаточности. При этом в крови содержится около 20 г/л Нв.
Гипергемолитический криз развивается в результате резкого гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки, для этого криза характерно нарастание желтушности.
Мегалобластический криз имеет много общего с апластическим, но в данном случае кроме резкого снижения гемоглобина и ретикулоцитов, в костном мозге происходит мегабластная гиперплазия красного ростка. При этом кризе большое значение придают хроническому дефициту фолиевой кислоты.

ЛЕЧЕНИЕ. Специальных методов лечения серповидноклеточной анемии не существует, применяется симптоматическая терапия.
Назначаются анальгетики и гидратационная терапия с целью уменьшения вязкости крови. Назначают ингибиторы образования серповидных эритроцитов, в частности препараты цинка, повышающие химическое сродство гемоглабина к кислороду. /цинк уменьшает число серповидных эритроцитов, благодаря воздействию на мембранную проницаемость/. Такой же эффект обнаружен у новокаина. Показан эритроцитафарез с последующим введением эритроцитов. Трансфузии эритромассы рекомендуются при тяжелой степени анемии (НВ менее 60-70 г/л) и апластических кризах (4 мл эритроцитарной массы повышают уровень гемоглобина на 1 г/л.).
Учитывая тяжесть течения и неблагоприятный прогноз при серповидноклеточной анемии и талассемии необходимо проведение медико-генетического консультирования в семьях.
Пренатальная диагностика позволяет установить диагноз у плода с 10-12 нед.(при биопсии трофобласта), с 16-20 недель возможно проведение аспирации из вен плаценты.