Кобец Т.В., Стафеев С.К., Хишам Исмаил.
Р - факторный анализ в прогнозировании риска развития и осложненного течения бронхиальной астмы у детей.
Проблема аллергических заболеваний является актуальной не только в Украине, но и во всем мире [1,2]. Атопия, которая связана с предрасположенностью к аллергическим заболеваниям, выявляется у 30-40% населения земного шара, у половины из этих людей в течение всей жизни развиваются аллергические заболевания. За последнее десятилетие в Украине, как и во всем мире, особенно в странах с западным уровнем жизни, значительно увеличивается распространенность аллергических заболеваний, и прежде всего бронхиальной астмы. Распространенность бронхиальной астмы у детей составляет 15%, у взрослых-5-8%. Тяжелая бронхиальная аcтма (БА) являетcя одной из оcновныx пpичин огpаничения cоциальной и физичеcкой активноcти в детcком возpаcте и занимает пеpвое меcто cpеди пpичин инвалидноcти вcледcтвие xpоничеcкиx заболеваний легкиx у детей. Большую роль в развитии аллергических заболеваний играет наследственная предрасположенность, которая реализуется, под влиянием патологических факторов среды, прежде всего в иммунологических нарушениях. Иммунный ответ состоит из сложного ряда клеточных взаимодействий, активируемых попаданием в организм чужеродного антигенного материала. Ответ на внедрившийся антиген генетически детерминирован, а стало быть, зависит от индивидуальных характеристик ребенка, с одной стороны, а с другой, определяется физиологической зрелостью клеточного и гуморального иммунитета. Хорошо известно, что в возрасте от 5-6 дней до 5-6 лет более значима роль клеточного иммунитета в защитных реакциях, в связи с физиологическим лимфоцитозом у детей, а после 6 лет повышается роль гуморального иммунитета, поскольку, заканчивается формирование IgA и IgG синтезирующих систем. Однако, интересным представляется выявление отклонений не только в отдельных звеньях иммунитета у детей с бронхиальной астмой, а поиск статистических методов, позволяющих выявить взаимосвязи между отдельными звеньями иммунитета и характеристиками больного ребенка (полом, возрастом и др.). Это позволит прогнозировать риск развития и осложненного течения бронхиальной астмы у каждого конкретного ребенка. Для решения данной задачи может быть использован Р - факторный анализ.
В связи с чем целью нашего исследования явилось определение эффективности собственно Р -факторного анализа в прогнозировании риска развития и осложненного течения бронхиальной астмы у детей. Поскольку в большинстве медицинских статей, использующих статистические приемы последним уделяется весьма скромное место, мы решили несколько расширено осветить вопрос об отдельных методах и допусках их применения с таким сложным биологическими обьектами, как человеческие особи. Поэтому в обсуждении результатов совместно с медицинской интерпретацией будет и математическая.
Методы исследования. Для решения поставленной задачи нами было исследовано 48 детей с БА, в возрасте от 6 до 14 лет, в периоде обострения заболевания. Всем детям проводились исследования при поступлении и выписке из стационара. Иммунологические методы включали исследование клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности. Для сравнения было обследовано 42 ребенка без аллергии. О состоянии клеточного иммунитета судили по состоянию Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Исследование проводили с использованием моноклональных антилимфоцитарных антител серии ИКО, разработанных в Институте иммунологии Минздрава РФ к антигенам СDЗ+ (зрелые Т-лимфоциты), СD4+(Т-хелперы),СD8+ (цитотоксические Т- лимфоциты), CD 72+ (B-лимфоциты) по Remherz et al,1979 [3]. Оценку функционального состояния нейтрофилов человека (как показатель неспецифической резистентности) проводили по реакции восстановления нитросинего тетеразолия (НСТ-тест), основанной на учете внутриклеточных отложений диформазана - нерастворимой формы восстановления НСТ [4].Содержание основных классов иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле Difco по G. Mancini и соавт. [5] с использованием антисывороток и стандартов, выпускаемых предприятием "Инбио", г. Нижний Новгород. Определение уровня общего Ig E в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с помощью набора "Ig E-ИФА-Бест-стрип" [6]. Количество циркулирующих иммунных комплексов в крови определяли методом преципитации в полиэтиленгликоле (ПЭГ) с молекулярным весом 6000 (ФРГ). Метод предложен и модифицирован Ю.А. Гриневич и А.Н. Алферовым [7].
Математические методы исследования: Для комплексного изучения совместного поведения полученных параметров крови, для всей выборки из 48 детей была применена серия статистических методов из пакета по статистике StaffGraf\StaffStat [8]. Данный пакет опирается в первую очередь не на красивый интерфейс и огромное количество раздробленных методов, которым грешат много официальных программ по статистике, а на устойчивость алгоритмов к разнообразным данным и пакетные режимы. В него включены как авторские программы, так и модули из проверенных 10летиями пакетов ПП, такие как SSP, CERN. Пакет написан на языке FPS1 и работает под ДОСом в режиме 32 разрядного расширения. Для изучения выборки в первую очередь применялся комплекс программ, позволяющий сразу рассчитать средние, дисперсии, законы распределения, оценки законов распределения, гистограммы, матрицу коэффициентов корреляции, матрицу собственных векторов, матрицу факторных нагрузок, и, в конечном счете, пересчитать исходные данные в факторы. Как показывают наши наблюдения над серией выборок, все параметры у людей (в первую очередь крови) приблизительно подчиняются многомерному нормальному распределению, что позволяет применять к выборке указанные статистические исследования. Если же анализируя гистограмму врач видит, что ее форма не совсем похожа на нормальный закон, не беда. В математической статистике, и это надо отметить, иного статистического аппарата нет. Другое дело, когда на гистограмме и графиках однозначно видно би- и полимодальное распределение (2 и более больших пиков на гистограмме, 2 облака на графиках, пример приводится ниже), эта выборка, прежде чем будет посчитана должна быть разделена на 2 и более частей.
Философский смысл метода собственно Р-факторного анализа состоит в том, что имея огромное количество параметров крови и других параметров (возраст, рост, вес, давление и т.д.) врач не может, например, реально понять помогло ли лечение больному, как он вообще себя чувствует, максимум, что он может, это сравнить параметры крови с утвержденной нормой. Однако норма - дело относительное, она для разных групп (генеральных совокупностей) разная. Группы эти могут входить в единую выборку исследуемых больных. Факторный же анализ выявляет линейные и окололинейные закономерности между признаками и сокращает их численность. Мы в данном случае будем трактовать конкретный фактор как статистическо-биохимическую ассоциацию. Почему статистическую. К сожалению, для идеального подсчета должна быть выборка в тысячи пациентов, тогда, уточнятся коэффициенты корреляции и соответственно факторные нагрузки, и если выборка делится на группы, будет возможность спокойно и однозначно разделить пациентов. Тогда бы мы свободно могли бы назвать результаты расчетов биохимическими ассоциациями, которые можно было трактовать, как, например, переход (перерождение) одного типа клеток в другой, или единую их одновременную генерацию из одного органа (гемопоэз, например, из тимуса Т-клетки, из костного мозга - макрофаги и т.д.). В реальности используются выборки по 50-100 человек, которые хоть и применимы для расчета, но выходные их параметры тоже являются случайными величинами. Только проработав с серией выборок, врач сможет понимать и интерпретировать их результаты.
Физический смысл факторов, - практически не теряя информацию (энергию, работу), мы сокращаем исходную выборку, например выборка из 40 признаков и 48 пациентов мы сократили на 5-6 факторов и 48 пациентов. В силу ортогональности (независимости) факторов мы можем говорить, что полученные ассоциации независимы друг от друга.
Геометрический смысл факторов - если первичные коэффициенты корреляции представить как координаты неких векторов, то они изначально будут по разному располагаться друг к другу. Пусть М-количество исследуемых признаков. После определенного поворота, где первым в M-мерном пространстве находится максимальное облако определенной безразмерной длинны, которая становится 1м собственным значением (мерой рассеяния), а координаты его и будут 1-м фактором, следующий максимальный разброс облака ищется перпендикулярно первому, собственное значение становится меньше первого, это получается 2-й фактор. И так далее. Как видно из описания, таких факторов будет столько же сколько и признаков. Однако, как правило, у последних факторов настолько мало собственное значение, что использовать их нецелесообразно и их принимают за ошибку. Реально используют первые факторы. Общая сумма собственных значений на 100% объясняет все поведения многомерного облака, или, проще сказать, все биохимические и иные зависимости. Если у 1,2,3 фактора сумма собственных значений объясняет общие закономерности выборки на 80%, то остальные факторы можно просто выбросить. Реально получаются ассоциации (факторы), где параметры хорошо коррелируют друг с другом. Пример, - АлАт -Ас-Ат -диастаза [8]. Поскольку они, как показали наши исследования, находятся в единой сцепке, их можно заменить одним "искусственным параметром" крови. Следует отметить, что при сборе данных число признаков должно быть максимально большим. Врач не должен задавать только определенные параметры крови, исходя из того, что он уже "все знает". Иначе могут возникнуть ложные факторы, основанные на косвенной корреляции. Также, применительно к анализу крови должна быть уверенность, что разные лабораторные заказы "сбиваются" друг с другом. Иначе может возникнуть занятный случай, когда 1-й фактор возникнет из разных лабораторных заказов.
Результаты и обсуждение.
Оценка начальных и центральных моментов. Поскольку нам было необходимо выяснить, как после лечения изменились параметры крови у детей с бронхиальной астмой, мы применили принцип черного ящика - на входе параметры крови у детей до лечения, на выходе, после проведенных процедур. Как показало исследование, наиболее выраженные изменения отмечались у детей со стороны Т- лимфоцитов (см. табл.1).
Таблица 1. Динамика показателей клеточного иммунитета у детей с бронхиальной астмой в приступном периоде.
|
