|
В данной статье, с помощью нескольких статистических преобразований исходной выборки, мы попытались найти значимые закономерности взаимодействия иммунных систем матери и плода и связанные с ними осложнения, которые могут возникнуть у новорожденного ребенка в неонатальном периоде [7]. С целью прогнозирования здоровья новорожденного ребенка с помощью методов медицинской статистики.
Методы исследования.
Для решения поставленной задачи мы использовали, как собственные наблюдения, так и архивные данные. Нами исследовано у 513 пар мать-ребенок группы крови систем ABO и Rh, акушерский анаменез матери, клинические и антропометрические данные ребенка при рождении. В исследования вошли дети, которые имели отклонения в состоянии здоровья при рождении и были госпитализированы в отделение патологии новорожденных. Общий анализ крови и биохимические анализы исследовали при поступлении детей в больницу и при выписке [6].Собранные нами данные оказались неполными для каждой особи, что выразилось в несколько разном наборе параметров. Эту проблему нам пришлось решать с помощью метода восстановления зависимостей [5,6,7].
Одни параметры можно было упорядочить, посчитать для них среднее, выбрать по ним определенную группу (например, Hb). У других же – как, например, группа крови А-В-0 – среднее не посчитаешь, и “норму” не определишь. Третьи же как, например, тип вскармливания или акушерский анамнез, вообще нельзя в принципе использовать для статистической обработки. Нам бы хотелось выделить несколько типов параметров, которые по нашему мнению, можно применить к тому или иному методу статистичекой обработки (СО).
1) Количественные данные – например, химический анализ K-Na в моче и лимфе. Они характеризуются (если не учитывать ураганные пробы) [5] приближением к нормальному закону распределения, к ним применимы все статистические методы
2) Полуколичественные данные – например полуколичественный спектральный анализ мочи на 40 элементов таблицы Менделеева, или определение эритроцитов в лаборатории. Гистограмма для них уже имеет запрограммированную асимметрию и гарантированный “обрыв” слева (уровень чувствительности лаборантки и прибора). Формально, даже к таким данным применение СО (которые в большей своей части имеют приближение к нормальному закону [5]) “сомнительно”.
3) Данные типа integer, целочисленные, как, например, количество беременностей или возраст ребенка. Гистограмма распределения у таких данных представлена в серии пиков и не имеет ничего с нормальным законом распределения.
4) Бинарные данные 0-1. Например, есть у ребенка внутриутробная гипоксия или нет. Для таких данных вообще существует отдельная СО, например, при разных видах кластерного анализа вместо часто применяющегося евклидова расстояния применяют метрику манхеттен-стрит. Коэффициент корреляции – вместо линейного используется т.н. коэффициент фехнера-блумквиста и т.д.
5) Данные типа character , которые в принципе нельзя обсчитывать, ибо они не имеют смысла для целей статистики, например, течение родов или акушерский анамнез.
Однако, наш многолетний опыт [7] расчетов по разнородным данным, показывает, что большинство этих параметров можно обсчитывать относительно сложным комплексом программ, выполнив для этого 2 действия. Те параметры, которые нельзя рассчитывать, но которые имеют некоторую дисперсию (как, например, “анамнез”) можно видоизменить, присвоив баллы. На примере типа вскармливания, грудному можно присвоить балл 1, как наиболее эффективному, а искусственному – бал 3. Таким образом, данному параметру мы присваиваем определенную смысловую педиатрическую нагрузку. После присвоения самым проблемным параметрам весов, желательно всю разнородную выборку неким образом преобразовать, прежде чем начинать ее анализ. Для этого мы, как и раньше [5,6] используем собственно Р -факторный анализ.
Восстановление исходной выборки
Другой большой проблемой, с которой мы столкнулись, создавая и формализуя выборку, это отсутствие некоторых данных. Так, например, если параметры срок (в неделях), пол, и резус ребенка был для всех 513 проб, не было данных по резусу и группе крови для матери. Параметр СОЭ же присутствовал не более чем в 50% случаев. Для этого из нашего комплекса программ [7], была выбрана задача восстановления отсутствующих признаков для конкретной особи. В двух словах расскажем о ней. Между полной и неполной пробами (особями) вычисляется определенный коэффициент различия. Для конкретного признака программа [7] находит, используя этот коэффициент, наиболее похожую по остальным параметрам особь и присваивает несуществующему значению такое же число, как и у реально существующего значения.
В основу коэффициэнта различия мы, проведя серию исследований [7], положили т.н. многомерный арккосинус, который вычисляется по формуле:
DIST i,j=ARCCOS(DD)
DD=(SUMMA k=1,M(Xk,i*Xk,j)/
/(Di*Dj)
Di=SQRT(SUMMA k=1,M(Xk,i*Xk,i))
Dj=SQRT(SUMMA k=1,M(Xk,j*Xk,j)) ;
где: DIST i,j-М-МЕРНЫЙ КОСИНУС ВЫЧИСЛЕННЫЙ МЕЖДУ i И j ПРОБОЙ
Di,Dj-ДЛИНА i И j ВЕКТОРА,ВЫХОДЯЩЕГО ИЗ НАЧАЛА КООРДИНАТ И ИМЕЮЩЕГО
КОНЕЦ В ТОЧКЕ (X1,i;X2,i;X3,i,....Xk,i) И (X1,j,....Xk,j);k=1,M
СООТВЕТСТВЕННО
SQRT-ОБОЗНАЧЕНИЕ ОПЕРАЦИИ ИЗВЛЕЧЕНИЯ КВАДРАТНОГО КОРНЯ
Xk,m,i И Xk,m,j-ЗНАЧЕНИЯ k-ГО ЭЛЕМЕНТА i И j-й ПРОБЫ
Данная метрика не зависит от закона распределения, его физический смысл – угол между 2 векторами (пробами) в М-мерном пространстве, где М-число признаков, поэтому он значительно меньше реагирует на разницу i и j дисперсий точек, в отличие , например от того же пространства Миньковского 1 и 2 порядка. В какой то мере он подчеркивает линейные закономерности у выборки. Программа, однако, нацелена не для восстановления истинных значений у конкретной особи, это в принципе невозможно, какой бы сложный метод (даже с преобразованием матрицы корреляции) не применялся. Она лишь полностью заполняет матрицу исходных данных для начала статистической обработки. Мы категорически не рекомендуем врачам использовать полученные восстановленные данные, например Hb, СОЭ, Алт-Аст и прочее для конкретной особи, по каким бы программам они не обсчитывались. Более того, мы сами не восстанавливали такие параметры, как группа крови или резус-фактор.
Например, группа, проживающая в большом мегаполисе, или группа, проживающая на маленьком острове в океане. Этим мы хотим подчеркнуть, что по сравнению с социологией и психологией, прекрасно кластеризующих всех людей земли по типам, медико-статистические критерии создания выборки и собственно определения генеральной совокупности более трудные. И исследования, в частности иммунного гомеостаза, должны проводиться для каждой отдельной популяции. В нашем случае мы считаем генеральной совокупностью всех детей Крыма.
Собственно расчет восстановленных данных.
После того, как были восстановлены исходные данные, мы, разделили выборку по половому признаку новорожденных и дальнейшие расчеты вели параллельно[5,6]. По двум выборкам были рассчитаны основные статистики, вычислены линейные коэффициенты корреляции, вычислены собственные вектора и собственные значения, и, наконец вычислены матрицы факторов. С целью максимально усилить веса для переменных в конкретном факторе, был сделан варимаксный метод вращения. Интерпретацию и выводы мы опишем ниже, пока же у нас получилось по 16-17 факторов, имеющих "значимые" собственные значения. Анализ факторных формул убедил нас, что благодаря некачественным первичным данным у нас выявились как бы фрагменты реальных зависимостей, трудные в расшифровке. А коэффициенты корреляции, вычисленные между полученными факторами, показали, что некоторые из факторов зависимы, что неправильно. Несомненно, что на это повлияли и "восстановленные" признаки. Поэтому мы сделали по вычисленным факторам еще один факторный анализ (двойной факторный анализ), с целью выявления многомерных зависимостей в целом [6].
Результаты и обсуждение. Мы рассмотрим обработку выборок с мальчиками и девочками отдельно [5], затем сделаем обобщение.
МАЛЬЧИКИ
число событий 316 число пеpеменных 45
Общий вывод по факторам, характеризующих выборку мальчики (316 чел). Общее впечатление, как мы говорили выше, получились очень фрагментарные зависимости, и, проанализировав матрицу коэффициента корреляции, мы поняли, что чисто ортогонального преобразования не получилось (коэффициент корреляции порой весьма значимые). Поэтому мы стали делать «двойное ортонормирование» – факторный анализ по факторному анализу.
Как показало исследование у 40% детей, совместимых по группам крови системы АВО наблюдалась гипербилирубинемия с преобладанием непрямой фракции, затяжная желтуха, у 5% детей совместимых с матерью по системе АВО, выявлена несовместимость по системе Rh. Чем выше уровень билирубина, особенно непрямого был у новорожденного ребенка, тем чаще отмечалось поражение ЦНС, а в антенатальном периоде чаще наблюдалась внутриутробная гипоксия плода. Данный контингент детей также характеризовался снижением числа лимфоцитов, что позволило думать о снижении клеточного иммунитета и явилось фактором риска развития вирусных заболеваний, чему также может способствовать наличие анемии. Кроме того, как показали наши предыдущие исследования при несовместимости матери и плода по системам АВО и Rh, даже если не развивается гемолитическая болезнь новорожденного, резистентность ребенка значительно снижена. Такие дети имеют высокий риск развития частых респираторных заболеваний [2]. Этот фактор играет большую роль на течение беременности, зачастую дети, как мальчики, так и девочки рождаются недоношенными, с низкой массой тела при рождении и длиной тела ниже, чем у детей совместимых с матерью по системе Rh. Данный контингент детей является группой высокого риска по развитию гемолитической болезни новорожденного, характеризуются резким снижением числа эритроцитов и уровня гемоглобина и повышением числа лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Наиболее часто рождаются несовместимые по системе АВО дети у матерей с фенотипом О-52% (чаще встречаются мальчики), фенотипом В-27% , а фенотипом А-21%(два последних чаще встречаются у девочек). Параметр тип вскармливания, играет также немаловажную роль. Исследование также показало, что гемолиз эритроцитов может наступить не только при несовместимости матери и плода по системам АВО и Rh. У 35% новорожденных детей, которые были совместимы с матерью по системам АВО и Rh, отмечалась затяжная желтуха с высокими цифрами билирубина, АЛТ и АСТ. У таких детей необходимо исключать врожденный
гепатит, внутриутробную инфекцию, врожденные пороки развития желчевыводящих путей, гипотиреоз и др. патологию. В этом факторе мы встречаем интересную зависимость между типом вскармливания и параметром “ течение родов”.
Как показало исследование, общий билирубин у новорожденных детей уменьшился на фоне лечения в 1,76 раз, а АЛТ в 1,59 раз. В то время как число эритроцитов и Hb значительно улучшились, что свидетельствовало о снижении признаков анемии.
При несовместимости матери и ребенка по группе крови системы Rh с каждой последующей беременностью риск развития гемолитической болезни новорожденного возрастает, в то время как при несовместимости по системе АВО – гемолитическая болезнь может развиться уже при первой беременности [4].
Данные факторы действительно стали ”независимыми” . 3 фактора вместе объясняют 73% от всей дисперсии (информации). С 27% ошибкой можно считать что многомерных зависимостей у выборки “мальчики” более нет. Возможно, что все они отражают одну похожую многомерную зависимость, но у детей с разной совместимостью по системе АВО с матерью. Во всяком случае, ранее [5,6] у нас таких глобальных выводов не получалось. Возможно, это объясняется представительностью данной выборки.
ДЕВОЧКИ
число событий 197 число пеpеменных 45
Совместимость матери и плода по Rh фактору определяет не только течение беременности, но и уровень билирубина в крови, степень поражения печени у плода, а стало быть и интенсивность желтухи. Уровень билирубина зависит также от вида вскармливания. Совместимость матери и плода по Rh фактору влияет на развитие внутриутробной гипоксии, течение беременности и массу тела ребенка при рождении. Интересно отметить, что при прочих благоприятных параметрах, чем чаше мать рожает, тем более рост и вес новорожденной девочки, что отражается и на иммунитете (Т-B серия и пр.) [6].Но и более вероятны проявления гиперстензионного синдрома, внутриутробной гипоксии и т.д.
Данные факторы также стали ”независимыми” . 4 фактора вместе объясняют 75% от всей дисперсии (информации). С 25% ошибкой можно считать, что многомерных зависимостей у выборки “девочки” более нет.
Как мы и говорили выше, коэффициенты корреляции между вычисленными факторами также бывают и значимыми [6].
Из матрицы коэффициентов корреляции, чисто ортогонального преобразования также не получилось. Поэтому мы стали делать двойное ортонормирование – факторный анализ по факторному анализу. Далее мы будем анализировать только двойные факторы.
Выпишем полученные двойные факторы в общем виде.
{внутриутробная_гип +синдром +ЦНС + ВПР ЦНС}диагноз + Срок(нед) + резус(м\р) +кровь(м\р) + беременность (сколько раз) + {с\яд + п\яд}микрофаги +{АЛТ+ АСТ + Le + прям_билир + непрямой_билирубин С другой стороны -– течение родов + моноциты(макрофаги) + тип_вскармл
Хотим отметить, что знаки + и минус уже не показывают псевдолинейную зависимость факторов. Мы выявили сложную нелинейную многомерную зависимость исходных параметров, которая в данной формуле отражается условно. Например, мы не можем сказать, что группа крови ребенка или его резус прямо пропорциональны количеству лейкоцитов, мы лишь констатируем, что при благоприятном стечении обстоятельств, совпадении резуса матери и ребенка резистентность ребенка более выражена. В то время как при несовместимости ребенка и матери по системам АВО, Rh резистентность ребенка снижена и риск развития мультифакториальных заболеваний у него значительно выше. И прежде всего инфекционных, поскольку защитные механизмы новорожденного ребенка обеспечиваются в основном неспецифическим иммунитетом (макрофагами и микрофагами). Необходимо также отметить, что такие дети, как нами было показано ранее, характеризуются «поздним иммунологическим стартом». Данный контингент детей формирует группу часто болеющих детей, по-видимому, в результате того момента, что у детей страдает не только врожденный, но и приобретенный иммунитет. Учитывая ранее сделанные нами исследования [6] по другим выборкам, мы можем предположить более сложную формулу 1-2 двойных факторов – принимая во внимание, что некоторые параметры, составляющие данный фактор весьма похожи и имеют большой вес (например, нейтрофилы, гемоглобин и пр.)
Т-Б серия лимфоцитов и их субпопуляций + IgG +IgM + ЦИК + цитотоксические клетки +Er+Hg+(или минус) нейтрофилы – эозинофилы –фибриноген –лимфоциты -…
Тогда многомерную зависимость можно примерно записать как
{внутриутробная_гип +синдром +ЦНС + ВПР ЦНС}диагноз + Срок(нед) + резус(м\р) +кровь(м\р) + беременность (сколько раз) + {с\яд + п\яд}микрофаги +{АЛТ+ АСТ }+ Le +прям_билир +{Т-В-серия +IgM+IgG + ЦИК + цитотоксические клетки+…}
с другой стороны -– течение родов + моноциты(макрофаги) + тип_вскармл+ билирубин +{фибрин + фибриноген +эозинофилы}.
Как мы видим из формулы, что чем более выражен конфликт между матерью и ребенком по системам АВО и Rh тем более выражена гипоксия плода и чаще развиваются не только поражения ЦНС, а у ребенка имеют место врожденные пороки ЦНС, страдает клеточный неспецифический иммунитет, страдают функции печени. Как мы говорили раньше, каждый фактор тем и хорош, что параметры крови, не имеющиеся в данной выборке, косвенно присутствуют в многомерном наборе параметров крови, мочи, лимфы и косвенно влияют на линейные коэффициенты корреляции. Проверить это предположение можно, сделав серию анализов у ребенка и матери, числом не более 30 особей. Остальные двойные факторы мы можем рассматривать как некие отклонения отдельных групп детей, но значимость их от этого не уменьшается, как мы покажем на графиках ниже.
|
