Лимфогрануломатоз (ЛГМ) относится к злокачественным лимфомам и составляет 12-15% среди всех злокачественных заболеваний у детей.

Этиология и патогенез ЛГМ до настоящего времени окончательно не изучены. Предполагают участие вируса с низкой вирулентностью, возможно, вируса Эпштейн-Барра, обладающего иммунодепрессивными свойствами. Важным этапом в развитии взглядов на ЛГМ было признание его уницентричного возникновения с дальнейшим распространением в организме метастатическим путем - лимфогенно (основной путь) и гематогенно. Вероятно, ЛГМ исходит из Т- зависимых участков лимфоидной ткани. В патогенезе заболевания придается большое значение нарастающему иммунодефициту. Иммунологические исследования свидетельствуют о подавлении клеточного (Т-лимфоциты) звена иммунитета. Основным гистологическим признаком ЛГМ служат клетки Березовского-Штернберга (Б-Ш.). доказаны опухолевые свойства зтих клеток: анэуплоидия, клональность. Полагают, что клетки Б-Ш. происходят из предшественников моноцитарно-макрофагального ряда.
У детей ЛГМ регистрируется в любом возрасте, существуют два возрастных пика повышения заболеваемостью ЛГМ: 4-6 и 12-14 лет. Почти в 2 раза чаще заболевают мальчики.

Клиника. Наиболее постоянный клинический симптом ЛГМ - увеличение лимфоузлов (ЛУ). В большинстве случаев сначала поражаются шейные ЛУ (60- 80%), реже - другие группы периферических ЛУ. Увеличенные ЛУ плотные на ощупь, не спаяны между собой и окружающей тканью, безболезненные, одиночные или множественные (множественные, расположенные рядом ЛУ, по образному выражению А.А. Киселя, напоминают "картошку в мешке"). Их обычно впервые замечает больной или его родители. Характерно, что невозможно обнаружить регионарного воспалительного процесса, который мог бы объяснить лимфаденопатию.
Высока частота поражения ЛУ средостения (2 место после шейных ЛУ), нередко при длительном бессимптомном течении и удовлетворительном общем состоянии. В этот период их выявляют при R^о- графии грудной клетки, произведенной по другой причине (чаще поражаются паратрахеальные и трахеобронхиальные ЛУ, реже - бронхопульмональные и загрудинные). В дальнейшем появляются кашель, обычно сухой, одышка, другие симптомы, обусловленные сдавлением трахеи или бронхов, верхней полой вены, иногда возникают тяжесть или боли за грудиной. Из других групп ЛУ чаще поражаются забрюшинные (параортальные и подвздошные), при этом клинические признаки весьма скудные, а пальпаторно их обнаружить возможно лишь у 3% больных. Первоначальные внеузловые очаги встречаются менее чем у 1% больных, но при прогрессировании заболевания в патологический процесс могут вовлекаться различные органы. Чаще всего поражаются селезенка (характерная особенность ЛГМ), печень, легкие, кости, костный мозг.

Состояние детей при ЛГМ долгое время может быть удовлетворительным. Иногда в момент установления диагноза определяются отдельные общие проявления болезни. Наиболее часты жалобы на слабость, повышенную утомляемость, отсутствие аппетита, похудание, потливость, субфебрильную температуру.
Среди общих симптомов интоксикации выделяют несколько, типичных для ЛГМ, которые учитываются при постановке диагноза и в ходе лечения. К ним относятся лихорадка (> 38(С в течение 5 дней или длительный субфебрилитет), ночная потливость, уменьшение массы тела свыше 10% за короткий период (< полугодия), генерализованный кожный зуд. Отсутствие этих симптомов в диагнозе обозначается буквой "A", наличие - "Б".
Гемограмма нередко неинформативна; характерные изменения включают в себя нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению, эозинофилию. СОЭ может быть увеличена. Анемия и тромбоцитопения встречаются только у больных с диссеминированным заболеванием.

О биологической активности процесса при ЛГМ судят по следующим показателям (при этом патологическими считаются указанные значения):
СОЭ (> 40 мм/час), лейкоциты крови (> 12 * 10⁹/л), фибриноген (> 5 г/л), а₂-глобулины (> 12%), гаптоглобин (> 1,5 г/л), церулоплазмин (> 300 ед), уменьшение альбуминов (< 35%), сывороточного железа. При наличии 2 или более патологических показателей диагносцируется высокая степень активности процесса (биологическая стадия "в"), отсутствие этих симптомов обозначается буквой "a". Предшествуя иногда клинической симптоматике эти признаки активности патологического процесса помогают рано распознать рецидив заболевания.

Классификация ЛГМ (Энн-Арбор, 1971г.) 

I стадия - поражение одной группы ЛУ (I) или одного внелимфатического органа или участка (IЕ).
II стадия - поражение двух или нескольких групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение внелимфатического органа и одной или нескольких групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (IIЕ).
III стадия - поражение ЛУ по обе стороны диафрагмы (III), которое может сопровождаться локализованным поражением одного из внелимфатических органов (IIIЕ) или селезенки (IIIS) или того и другого (IIIES).
IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного и более внелимфатических органов или тканей в сочетании или без поражения ЛУ.

Больные с т.н. экстранодулярными поражениями, возникающими по контакту с пораженными ЛУ включаются в стадии I, II или III в зависимости от распространенности процесса по лимфатической системе. К стадии IV относят процесс при его гематогенном распространении.
При формулировке диагноза ЛГМ указывают стадию процесса, наличие или отсутствие симптомов интоксикации (А, Б), биологической активности процесса (а, в) и гистологический тип.

Основанием для постановки диагноза ЛГМ служит обнаружение клеток Б.-Ш. на фоне нарушенной архитектоники ЛУ. Гистологически ЛГМ подразделяют на 4 типа: 

1. С лимфоидным преобладанием - почти все клетки представлены зрелыми лимфоцитами или смесью лимфоцитов с гистиоцитами и единичными клетками Б - Ш. Встречается у 10-20% больных. Прогноз его благоприятен.
2. Нодулярный склероз - наиболее распространен (встречается почти у 50% больных). Характеризуется развитием соединительной ткани, ее тяжи делят пораженный ЛУ на отдельные узелки (нодули). Внутри узелков обнаруживается много клеток Б-Ш. наряду с другими клетками. При нодулярном склерозе заболевание прогрессирует относительно медленно.
3. Смешанно-клеточный - второй по распространенности тип. Характеризуется клеточным полиморфизмом, наличием в опухолевом разрастании большого количества клеток Б-Ш., скоплений лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, гистиоцитов, нейтрофилов. ЛГМ этого типа протекает менее благоприятно, чем двух предыдущих. Эта форма в момент постановки диагноза чаще всего определяется вне лимфатических узлов.
4. Тип лимфоидного истощения - наименее распространен, наиболее неблагоприятен прогностически. Характерно резкое уменьшение числа лимфоцитов, большое количество клеток Березовского-Штернберга, разной степени выраженности гиалиновый фиброз, некрозы.

После установления диагноза ЛГМ (биопсия ЛУ с определением гистологического типа) определяют степень распространенности заболевания. С этой целью производят Rо-графию грудной клетки в 2-проекциях (при сомнительных данных - компьютерную томографию (КТ)). При ЛГМ средостение расширено с четкими полициклическими контурами за счет пакетов увеличенных ЛУ; при значительном увеличении ЛУ обнаруживают т.н. "симптом трубы", когда поперечные размеры срединной тени одинаковы в верхних и нижних отделах. При исследовании брюшной полости используют эхографию, КТ. Для исключения поражения костей наиболее информативна их сцинтиграфия, костного мозга - миелограмма. С диагностической целью иногда прибегают к радионуклидным методам исследования, диагностической лапаротомии.

Дифференциальный диагноз.
Превалирующее первичное поражение периферических ЛУ при ЛГМ создает определенные трудности, т.к. у детей часты лимфаденопатии неспецифического характера.
При обнаружении увеличенных ЛУ прежде всего надо исключить инфекцию (острый или хронический воспалительный процесс). Острый лимфаденит развивается при проникновении инфекции (чаще стрепто-, стафилококков) из определенного очага в соседние ЛУ посредством тока лимфы. В зависимости от месторасположения первичного очага наблюдаются шейный, паховый, подмышечный лимфадениты. Увеличенные ЛУ болезненны при надавливании, кожа над ними может быть теплой, гиперемированной, часто на ней наблюдается коллатеральный отек. Иногда пораженные ЛУ нагнаиваются. При обследовании, как правило можно установить причину лимфаденита (ангина, стоматит, кариесные зубы, фурункулез, абсцессы и пр.). Банальные инфекции в полости рта, рук, ног часты у детей. В некоторых случаях речь идет о незначительных незаметных повреждениях кожи и слизистых. Важным диагностическим признаком является положительный эффект антибактериальной противовоспалительной терапии.

Лимфатические узлы увеличиваются при некоторых вирусных инфекциях не являясь при этом основным симптомом заболевания. Так, для коревой краснухи характерно увеличение затылочных ЛУ наряду с сыпью, катаральными явлениями верхних дыхательных путей. При респираторных вирусных инфекциях (особенно аденовирусной) у часто болеющих детей нередко наблюдается лимфаденопатия (преимущественно шейная), иногда реакция ЛУ бывает значительной, держится долго в отличии от основного процесса, протекающего остро с соответствующими клиническими симптомами. При диагностике учитываются анамнез, симметричность поражения (не характерно для ЛГМ), волнообразность течения (максимальное увеличение ЛУ на высоте респираторной инфекции и обратное развитие в период выздоровления). В неясных случаях ребенок подлежит динамическому наблюдению сроком до месяца (параллельно проводится противовоспалительная терапия с исключением физиопроцедур, при необходимости - дополнительное обследование).

У детей локальное увеличение ЛУ может быть обусловлено болезнью "кошачьей царапины". На месте царапины (укуса) кошки появляется гиперемированный узелок или пустула, которая позже засыхает. Через 2-4 недели после заражения развивается регионарный лимфаденит. Увеличенные ЛУ болезненны, типична кожная реакция; вначале подвижные, они позже могут спаиваться с кожей вследствие периаденита, размягчаеться с образованием свищей. При развитии лимфаденита нередки повышение температуры, общие симптомы интоксикации, возможны увеличение печени и селезенки. В анализе крови - лейкопения, нейтрофилез. Диагностике помогают анамнез (указание на царапину или укус кошки), наличие первичного аффекта, длительный период от появления первичного аффекта до развития лимфаденита, РСК с орнитозным антигеном (диагностические титры > 1:16) или в/к проба с орнитозным аллергеном.
Инфекционный мононуклеоз протекает с преимущественным увеличением шейных (особенно заднешейных) ЛУ, они увеличиваются симметрично с двух сторон, эластичны, подвижны, болезненны. В отличии от ЛГМ инфекционный мононуклеоз начинается остро: характерны высокая температура, ангина, гепато-лиенальный синдром; в анализе крови, кроме лейкоцитоза и увеличения СОЭ, лимфоцитоз и моноцитоз, не характерные для ЛГМ, патогмонично наличие атипичных мононуклеаров.

Туберкулезный процесс, как и ЛГМ, чаще поражает шейную группу ЛУ. Для туберкулезного лимфаденита характерны плотные, спаянные с окружающими тканями, болезненные ЛУ с перифокальной инфильтрацией, часто наблюдается образование свищей и рубцевание. При диагностике имеют значение контакт с больным туберкулезом, туберкулиновые пробы, R^о - исследование органов грудной клетки.
Проводя дифференциальную диагностику лимфаденопатий необходимо помнить о возможности злокачественного процесса. ЛГМ следует заподозрить при персистирующей необъяснимой лимфаденопатии или длительном локальном увеличении ЛУ, если при тщательном сборе анамнеза и объективном обследовании не обнаруживают признаков воспалительного процесса вследствие которого могли бы увеличиться ЛУ. В этой ситуации показано дополнительные обследования (общий анализ крови, биохимические исследования, R^о - графия грудной клетки, реакция Манту с 2 ТЕ и пр.) с решением вопроса о биопсии ЛУ.

Лечение. В настоящее время лечение детей, больных ЛГМ проводят по протоколам DAL-HD-90, разработанным немецким обществом по исследованию и лечению гемобластозов (сокращенно DAL), в т.ч. болезни Ходжкина (HD) под руководством проф. Г. Шеллонга. Независимо от стадии заболевания лечение начинается с полихимиотерапии и заканчивается лучевой терапией.

Лечение ЛГМ по протоколам DAL-HD-90, см. рис.7 

СХЕМА ОРРА.
ЦИТОСТАТИК	ДЕНЬ	ДОЗА
Адриамицин	1, 15	40 мг/м2, в/в, 30 мин.
Винкристин (онковин)	1, 8, 15	1,5 мг/м2, в/в, струйно.
Прокарбазин	с 1 по 15-й	100 мг/м2, в/в, внутрь,в 2-3 приема.
Преднизолон	с 1 по 15-й	60 мг/м2, в/в, внутрь,в 3 приема.

 Рис. 7.

Перерыв между циклами ПХТ равен 2 неделями. Условием начала следующего цикла является состояние больного: количество лейкоцитов => 2,0* 10⁹/л, гранулоцитов => 0,5*10⁹/л, тромбоцитов => 100*10⁹/л. Через 2 недели после окончания ПХТ проводится лучевая терапия соответственно стадии заболевания, на те области, поражение которых было подтверждено изначально. Чувствительность ЛГМ к химиотерапии очень высока.
При введении циклофосфамида назначается уропротектор месна (урометоксан) по 200 мг/м2 в/в, струйно, сразу после введения цитостатика, через 4 и 8 часов. По показаниям проводится необходимая симптоматическая терапия.

Прогноз. Вероятность излечения (ремиссия - 5 лет) зависит в первую очередь от стадии болезни в момент ее диагностики, методах лечения. Большинство больных (до 100%) в I-II стадиях излечиваются, в III-IV стадиях выживаемость составляет 85%.
Дети с ЛГМ находятся на диспансерном наблюдении с осмотрами врачем - гематологом в первые 2 года 1 раз/3 мес. (т.к. 95%рецидивов наблюдается в течение первых 2 лет), затем 1 раз/6 мес.

Рекомендуемая литература :

1. Анемии у детей (под ред. профессора В.И. Калиничевой, 1978). Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы М.,1988г.
2. Гематология детского возраста с атласом миелограмм (под ред. Б.Я. Резника. Киев, 1988).
3. Гематологические болезни у детей (под ред. профессора М.П. Павловой. Минск, 1996).
4. Гематология детского возраста (под ред. профессора Н.А. Алексеева , Санкт-Петербург,1998).
5. Педиатрия (Под ред. Дж. Грефа (перевод с английского) , Москва, 1997)
6. Педиатрия (руководство) под ред.Р.Е.Бермана, В.В.Вогана. Книга 7. М., "Медицина",1989. - с.67-72.
7. Борисова Е.В. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического васкулита // Педиатрия - 1997 - № 4 - с.106-110
8. Донюш Е.К. Современное состояние вопроса об идиопатической тромбоцито-пенической пурпуре у детей// Педиатрия.-№ 2.-с.56-77.
9. Якунина Л.Н. Современные принципы лечения кровотечений при гемофилии у детей //Педиатрия-1999.-№2.-с.78-85